Kháng thuốc Artemisinin (Artemisinin resistance) trong điều trị bệnh sốt rét

Tình trạng kháng thuốc Artemisinin trong điều trị bệnh sốt rét đang ngày càng diễn ra phổ biến và nghiêm trọng. Đây cũng là vấn đề nan giải của các nhà khoa học, bác sĩ trong việc chữa trị căn bệnh này. Mời bạn cùng đọc ngay bài viết dưới đây để có góc nhìn toàn cảnh về sự kháng thuốc này.

1. Tình hình kháng Artemisinin trong điều trị bệnh sốt rét

Vào năm 1967, WHO đã định nghĩa kháng thuốc Artemisinin cũng như các loại thuốc chống sốt rét khác là khả năng của một loại ký sinh trùng sống sót hoặc nhân lên bất chấp việc sử dụng và hấp thụ một loại thuốc được cho với liều lượng bằng hoặc cao hơn liều được khuyến cáo.

Hiện nay ở nước ta cũng như các nước trong khu vực Đông Nam Á như Lào, Campuchia đã xuất hiện tình trạng ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum kháng Artemisinin – thuốc điều trị sốt rét từ lâu đời. Chính vì vậy, việc điều trị trở nên ngày càng khó khăn hơn bao giờ hết.

Tại Việt Nam, tình trạng kháng Artemisinin đã diễn ra ở một số tỉnh như Khánh Hòa, Gia Lai, Đăk Nông, Quảng Nam và có thể lan rộng ra cả nước.

Một nghiên cứu được thực hiện vào năm 2006 và 2007 tại tỉnh Battambang, Campuchia, cho thấy một số ít bệnh nhân mắc bệnh sốt rét do ký sinh trùng sốt rét P. falciparum gây ra có sự giảm độ nhạy cảm với thuốc Artemisinin và thời gian đào thải ký sinh trùng chậm sau khi điều trị bằng artesunat với liều 4mg/kg cân nặng trong 7 ngày.

Không những vậy, hiện nay đã có 3 loài ký sinh trùng sốt rét đã được ghi nhận là xảy ra tình trạng kháng thuốc Artemisinin cũng như các thuốc chống sốt rét khác đó chính là: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malaria. Trong đó, P.falciparum là loại ký sinh trùng sốt rét có tần xuất kháng lại cao nhất và kháng nhiều loại thuốc chống sốt rét nhất.

Một số vùng địa lý xuất hiện tình trạng kháng thuốc Artemisinin

2. Nguyên nhân của tình trạng kháng Artemisinin trong điều trị bệnh sốt rét

Đông Nam Á từ lâu đã được coi là tâm chấn của kháng thuốc chống sốt rét. Không chỉ kháng với Artemisinin, ký sinh trùng sốt rét còn đề kháng với chloroquine, proarinil, sulphadoxine-pyrimethamine, mefloquine và piperaquine. Ký sinh trùng sốt rét P.falciparum kháng thuốc là do các nguyên nhân sau:

- Áp lực thuốc (drug pressure)

Theo các chuyên gia y tế, chỉ dùng 1 loại thuốc như Artemisinin trong 1 thời gian dài cho số lượng lớn các bệnh nhân sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho chủng biến dị kháng tự nhiên dần dần

Thời gian bán thải của thuốc Artemisinin ngắn (2 ± 0.5 giờ) làm ký sinh trùng không có khả năng tiếp nhận đủ nồng độ của thuốc trị liệu trong thời gian dài. Từ đó làm tăng khả năng ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc.

 Sử dụng thuốc trong khoảng thời gian dài ở phạm vị rộng sẽ tạo điều kiện thuận lợi  cho các chủng của ký sinh trùng sốt rét bị biến dị, thay thế dần dần những chủng bị nhạy cảm với thuốc Artemisinin trước đây.

- Hành vi của con người

Hành vi của con người là một trong những nguyên nhân nổi bật của hiện tượng kháng thuốc Artemisinin cũng như các thuốc chống sốt rét khác.

Bệnh sốt rét ở Đông Nam Á chủ yếu nằm trong khu vực có rừng, thường nằm sát biên giới, nơi có sự di chuyển hợp pháp và bất hợp pháp của người dân. Điển hình là nam thanh niên, đối tượng lớn mang mầm bệnh sốt rét.

Những đối tượng này thường không có sự chăm sóc y tế đầy đủ và thường tự điều trị khi mắc bệnh. Họ có nguy cơ sử dụng những loại thuốc giả, thuốc kém chất lượng với liều lượng sử dụng không đúng khiến việc kháng thuốc Artemisinin bùng phát.

- Ký sinh trùng sốt rét bị đột biến gen, thay đổi cấu trúc gen của các loại ký sinh trùng sốt rét cũng gây ra hiện tượng kháng thuốc.

- Những đối tượng có hệ thống miễn dịch bảo vệ của cơ thể kém: như người bệnh có dinh dưỡng không đầy đủ, bệnh nhân nhiễm HIV, viêm gan B… cũng làm tăng nguy cơ kháng thuốc Artemisinin.

3. Cơ chế của sự kháng thuốc Artemisinin

Theo các nhà nghiên cứu khoa học, sự giảm nhạy cảm với Artemisinin có liên quan đến đột biến K13 của ký sinh trùng sốt rét đã dẫn đến tình trạng kháng thuốc.

Ở cấp độ sinh hóa, đột biến ở K13 thực tế là một đột biến duy nhất gây kháng artemisinin.

Kháng thuốc artemisinin thực sự xuất hiện là do những hoạt động thông qua sự thay đổi rộng rãi trong phiên mã. Ký sinh trùng kháng thuốc artemisinin đã được tìm thấy có sự thay đổi phiên mã sâu sắc trong phản ứng protein chưa hoàn chỉnh.

Từ đó làm đảo ngược phản ứng của tế bào với thuốc chống sốt rét, làm tăng khả năng của ký sinh trùng để sửa chữa hoặc làm suy giảm nhanh chóng các protein (hoặc các thành phần tế bào khác) do tiếp xúc với artemisinin.

Các nghiên cứu riêng biệt liên quan đến sự đồng bộ chặt chẽ của các dòng thích nghi nuôi cấy cũng ủng hộ giả thuyết rằng phản ứng stress tế bào tăng cường làm cơ sở cho sự kháng thuốc, với ký sinh trùng sốt rét có sự đột biến K13 đã biểu hiện giảm độ nhạy artemisinin trong một phần ba chu kỳ ký sinh trùng.

Sự phát triển của kháng thuốc thông qua giảm thiểu thiệt hại do artemisinin gây ra cũng sẽ phù hợp với artemisinin thực hiện hành động của chúng thông qua các hiệu ứng pleiotropic, liên quan đến kiềm hóa sau khi kích hoạt bằng haem từ quá trình tiêu hóa huyết sắc tố.

Cơ chế kháng thuốc Artemisinin

Ngoài ra, các nghiên cứu in vitro gần đây đã thăm dò cơ chế kháng artemisinin trong các vòng đời ký sinh trùng sốt rét. Trong các nghiên cứu phiên mã được mô tả ở trên, ký sinh trùng kháng thuốc thường ở phần đầu của chu kỳ phát triển tế bào hồng cầu vô tính, có khả năng làm giảm hoạt hóa artemisinin hoặc kéo dài thời gian sửa chữa các protein bị hư hỏng.

Các nghiên cứu cũng quan sát thấy ở các chủng ký sinh trùng sốt rét được phân lập thích nghi với nuôi cấy đều cho rằng các chủng ký sinh trùng sốt rét sẽ giảm tiếp xúc với artemisinin ở giai đoạn phát triển và dễ bị tổn thương nhất ở hồng cầu (trophozoites) và tăng phơi nhiễm ở giai đoạn kháng thuốc (vòng).

4. Biện pháp ngăn chặn và hạn chế sự tác động của tình trạng kháng thuốc Artemisinin, tầm nhìn tương lai

Tình trạng kháng thuốc Artemisinin cũng như các thuốc chống rét đang diễn ra tại Đông Nam Á và các khu vực khác có thể lây lan trên toàn thế giới. Hậu quả của tình trạng này là rất nguy hiểm đối với sức khỏe của con người. Do vậy chúng ta cần có biện pháp ngăn chặn, hạn chế sự tác động của tình trạng kháng thuốc Artemisinin

Liệu pháp kết hợp các dẫn xuất Artemisinin (ACT)

Liệu pháp kết hợp các dẫn xuất Artemisinin (ACT) (kết hợp ít nhất 2 hoạt chất có cơ chế hoạt động khác nhau) đã được ghi nhận là giảm tình trạng kháng thuốc Artemisinin với kết quả khả quan như: tăng khả năng dung nạp thuốc của người bệnh, cho tác dụng nhanh chóng và có hiệu quả duy trì tốt.

Đến năm 2006, liệu pháp kết hợp ACT được khuyến cáo là phương pháp điều trị chuẩn cho bệnh sốt rét P.falciparum trên toàn thế giới.

Theo khuyến cáo của Tổ chức y tế thế giới WHO, để điều trị bệnh ký sinh trùng sốt rét thì có thể sử dụng một số sự kết hợp các thuốc là dẫn xuất Artemisinin như sau:

Điều trị bệnh sốt rét do ký sinh trùng P.falciparum không có biến chứng

Điều trị người lớn, trẻ nhỏ, phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu mắc bệnh sốt rét do ký sinh trùng P.falciparum không có biến chứng có thể lựa chọn một trong những sự kết hợp sau:

• Artemether + lumefantrine.
• Artesunate + amodiaquine.
• Artesunate + mefloquine.
• Dihydroartemisinin + piperaquine.
• Artesunate + sulfadoxine – pyrimethamine  (SP)

Với trẻ nhỏ có cân nặng nhỏ hơn 25kg được điều trị bằng dihydroartemisinin + piperaquine nên dùng dihydroartemisinin với liều tối thiểu 2.5 mg/kg cân nặng và piperaquine với liều 20 mg/kg cân nặng mỗi ngày trong vòng 3 ngày.

Điều trị bệnh sốt rét do ký sinh trùng P.vivax

Ở những khu vực đã xác định được P. vivax kháng chloroquine, các bệnh nhân nên được điều trị bằng ACT, tốt nhất là một trong đó các loại thuốc đối đó cần có thời gian bán hủy dài. Tuy nhiên cần tránh sự kết hợp artesucky + sulfadoxine-pyrimethamine (AS + SP).

Để ngăn ngừa bệnh sốt rét do ký sinh trùng P.vivax  tái phát, các bác sĩ có thể nên primaquine vào trong phác đồ điều trị.

Điều trị bệnh sốt rét do ký sinh trùng P.malaria

Bệnh nhân bị sốt rét do ký sinh trùng P.malaria gây ra nên được điều trị bằng artesunate theo đường tiêm (tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch) trong ít nhất 24 giờ và sau đó là sử dụng một liệu trình ACT hoàn chỉnh trong 3 ngày khi bệnh nhân có thể dung nạp thuốc theo đường uống.

Khi việc tiêm truyền không thể thực hiện được, trẻ em dưới 6 tuổi bị sốt rét do ký sinh trùng sốt rét P.malaria nên được điều trị Artesunate thông qua đường trực tràng dưới sự chỉ định của bác sĩ.

Nghiên cứu các loại thuốc mới

Một số loại thuốc mới như spiroindolones và imidazolopiperazines đang được đánh giá có tiềm năng trong việc cải thiện hiệu quả điều trị bệnh sốt rét.

Sự kết hợp của các loại thuốc này với thuốc khác hiện vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu. Bên cạnh đó, arterolane (một dạng tổng hợp của trioxolanes) và artefenomel đang được đánh giá có thể loại bỏ ký sinh trùng sốt rét một cách nhanh chóng.

Qua nhiều nghiên cứu trên các bệnh nhân kháng Artemisinin, sự kết hợp arterolane và piperaquine cho thấy khả năng thanh thải ký sinh trùng nhanh chóng và hiệu quả tương đương với sự kết

Artefenomel là một hợp chất ổn định hơn với thời gian bán hủy dài hơn, có thể sử dụng đơn lẻ trong điều trị bệnh sốt rét. Trong một nghiên cứu nhỏ ở biên giới Thái Lan và Myanmar, sử dụng một liều artefenomel duy nhất cho kết quả là tốc độ thanh thải ký sinh trùng chậm hơn so với artesunate trên bệnh nhân mắc ký sinh trùng nhạy cảm với artemisinin, nhưng nhanh hơn một chút so với artemisinin trên ký sinh trùng kháng artemisinin.

Nghiên cứu đánh giá hiệu lực của thuốc

Hiện tượng kháng thuốc có thể biến động theo từng thời kỳ, do vậy ở mỗi khu vực chúng ta cần đánh giá hiệu lực của thuốc để chỉ đạo chiến lược, chiến thuật trong việc dùng thuốc và để đánh giá hiệu quả của các thuốc chưa kháng. Có 2 loại test để đánh giá vấn đề này là: test in vivo và test in vitro.

• Test vivo: có thể đánh giá trực tiếp hiệu lực điều tị của 1 công thức thuốc, đo thời gian hết ký sinh trùng ở máu ngoại vi và thời gian hết sốt, tìm sự tái xuất hiện ký sinh trùng tới ngày 14 hoặc 28 (tùy test lựa chọn).
• Test in vitro: loại test này nhằm đánh giá độ kháng thuốc của ký sinh trùng, cần thiết phải nuôi cấy ký sinh trùng và làm test in vitro để loại trừ các yếu tố của cơ thể bệnh nhân.

Mong rằng qua những thông tin mà bài viết đã chia sẻ đã giúp các bạn hiểu rõ hơn về vấn đề kháng thuốc Artemisinin trong điều trị sốt rét và các biện pháp đối phó với tình trạng này.